MOLÉCULAS HLA-DR4
ASOCIADO ARTRITIS REUMATOIDE

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La Artritis Reumatoide (AR) y el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), son enfermedades inflamatorias crónicas consideradas como prototipo de desórdenes autoinmunes, cuya etiología es multifactorial, involucrándose elementos genéticos y no genéticos. Muchos estudios realizados hasta la fecha han documentado que uno de los elementos genéticos claves es el Complejo HLA o Antígeno Leucocitario Humano (1,2) que es el complejo de histocompatibilidad mayor de los humanos y que se encuentra localizado en el brazo corto de cromosoma 6.

El complejo principal de histocompatibilidad está constituido por un complejo de genes que codifican glucoproteínas que se expresan en la superficie celular de todos los animales vertebrados. El interés inicial en el estudio de estas glucoproteínas surgió en la década de 1950, cuando se realizaron los primeros intentos serios en trasplantar tejidos entre individuos de la misma especie o de diferente especie. Al estudiar los mecanismos de rechazo de los tejidos trasplantados, se descubrió que ésta reacción era en realidad una respuesta inmune dirigida contra proteínas expresadas en la membrana de las células de los tejidos trasplantados.

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad articular destructiva crónica de origen desconocido, que afecta simétricamente a las pequeñas articulaciones y crea alteraciones permanentes en las articulaciones, provoca afectación de los órganos externos a la articulación.

La AR es una enfermedad autoinmune que se produce como resultado de la respuesta inmune de la persona a los microbios inicialmente, y luego cuando las células del propio sistema inmunológico atacan sus propios tejidos debido a similitudes entre algunas proteínas de los microbios y algunas proteínas de los tejidos humanos. «Existen algunas anomalías en el sistema inmunológico en esta enfermedad, el más antiguo identificado históricamente es el «factor reumatoide (RF)»(7).

Este es otro anticuerpo (un autoanticuerpo) que el cuerpo produce contra sus propios anticuerpos (proteínas de defensa).

«Cuando se evalúa a los pacientes con AR, se encuentra que este auto anticuerpo está presente a una tasa del 75-80%.»

Sabemos que la enfermedad es más devastadora más grave en casos con altos niveles de RF; además, es un hecho que la afectación de órganos extra articulares (como corazón, pulmón, nervios centrales y periféricos, ojos, entre otros) es más común en pacientes con valores elevados de RF.

El desarrollo de la AR está precedido por la aparición de anticuerpos contra las proteínas citrulinadas (ACPA).”La citrulina es una versión neutra de la arginina, un aminoácido básico que se forma tras la modificación postraduccional de la arginina por unas enzimas denominadas peptidil arginil deiminasas (PAD).» (8)

La AR no es una enfermedad genética que se transmite directamente de padres a hijos. Sin embargo, los genes pueden heredar la susceptibilidad
a la AR.

Los estudios en familias han sido definitivos para demostrar que uno de los componentes de la susceptibilidad de la AR se encuentra dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), dentro de este complejo se ubican un conjunto de genes que codifican y controlan la síntesis de glicoproteínas de membrana celular, las cuales se expresan en las diferentes poblaciones de células inmuno competentes. Este sistema proteico se denomina sistema HLA. (Sistema de antígenos de leucocitos humanos). Se manejan varias hipótesis de las moléculas HLA, la HLA-DQ predisponen a desarrollar la AR, mientras que las moléculas HLA-DR son permisivas o protectoras. Se propuso que era el locus DQB1 el responsable de la asociación DQ. Sin embargo, una revisión exhaustiva de la literatura “Demostró que la asociación DQB1 con AR es secundaria a la asociación HLA-DRB1 HLA –DR el principal antígeno asociado a la aparición de la
enfermedad AR.»(10)

La artritis reumatoide se relaciona con un gen llamado HLA-DR4 del sistema inmunitario

El análisis de los nucleótidos de ese locus DQB1, codifica los aminoácidos 67 a 74 de la cadena β1 de las moléculas de algunas especificidades DR-4, DR-1, DRw-10 y DRw-14, asociado con la enfermedad. Estos aminoácidos se encuentra en la tercera región de la cadena DRβ1 y para la presentación del antígeno. Por tanto, las asociaciones descritas con DR-4, DR-1, DRw-10 y DRw-14 podrían explicarse desde el punto de vista de la respuesta inmune. A esa porción de aminoácidos compartida por los pacientes con AR se la conoce con el nombre del epítopo compartido (EC) o el epítopo de la AR, y contribuyen al desarrollo de los anticuerpos contra las proteínas citrulinadas.

Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar la enfermedad de AR es mayor en aquellos que portan los tipos de tejido llamados HLA-DR4 y HLA-DR1 en comparación con aquellos que no tienen estos tipos de tejido.

El gen HLA–DRB1 y su efecto en el desarrollo de la Artritis se ve influenciado en gran medida por el estilo de vida como por ejemplo, el hábito de fumar y una alimentación incorrecta han demostrado desencadenar este gen y promover la artritis en tu cuerpo.

El tabaquismo y los procesos infecciosos generan inflamación crónica, por lo cual, en personas genéticamente susceptibles (HLA-DR4), se presenta apoptosis y daño celular. Este daño celular se relaciona con la liberación de antígenos intracitoplasmáticos (neo antígenos) y la liberación de las enzimas PAD (Peptidil Arginina Deiminasa) 2 y 4. Estas enzimas citrulinizan los residuos de arginina de fibrinógeno, vimentina, colágeno tipo II y enolasa-a.

Estas proteínas, al perder su carga positiva, son más susceptibles de ser procesadas por la célula presentadora del antígeno (CPA) a través del HLA-DR4. La CPA traduce la información y activa al linfocito T ayudador o helper (Th), el cual genera citocinas de activación para linfocito Th, linfocito T citotóxico (Tc) y para el linfocito B (LB). El linfocito B activo se transforma en célula plasmática (CP) generadora de diversos auto anticuerpos, dentro de los cuales destacan el Factor Reumatoide (FR), anticuerpos anti péptido cítrico citrulinado (anti-CCP), Anticuerpos Anti Nucleares (ANA) y otra variedad de autoanticuerpos de menor importancia. Una vez que el proceso autoinmune se ha iniciado, el sinovio en AR se organiza en un tejido invasivo que puede degradar el cartílago y hueso. El EC de HLADR4 tiene una funcionalidad dual, presentación y un determinante de reconocimiento directo de receptor de células T.

A pesar de todas las evidencias que relacionan el EC con el desarrollo y cronicidad de la AR, esta teoría presenta problemas no resueltos. En algunas poblaciones, como la nuestra o los afroamericanos sólo la mitad de los pacientes tienen el EC»(6).

En estos casos, se ha sugerido que es la madre la que lo posee, aunque no lo transmita, y de esta manera influye en el repertorio de linfocitos T del
feto, aunque esta hipótesis no se ha demostrado en estudios extensos.

Recientemente se han realizado los primeros ensayos de terapia génica en pacientes con AR con la intención de limitar la inflamación y el daño articular. La identificación de los genes que facilitan la aparición de la enfermedad va a ampliar, sin duda, las posibilidades terapéuticas de conseguir el control de una enfermedad que se ha resistido a nuestros esfuerzos.
Las moléculas clase I y II están relacionadas estructuralmente con las inmunoglobulinas y otras moléculas de superficie relacionadas con la función del sistema inmune. Las moléculas HLA clase II tendrían un rol fundamental en la respuesta inmune al presentar los péptidos antigénicos al linfocito T ayudador (CD4+) e iniciando respuestas patogénicas autoinmunes. Luego, entonces, serían genes importantes para la susceptibilidad de enfermedad (2, 3, 4). Además de su asociación con la Artritis Reumatoide y Lupus Eritematoso Sistémico, también se describe en asociación a otras enfermedades autoinmunes, como la Enfermedad de Graves-Basedow y diabetes mellitus
insulinodependiente (2).

«El desarrollo de mejores técnicas de codificación genética para identificar los genes susceptibles de predisponer a una determinada enfermedad, proveerán respuestas a los diversos patrones genéticos en múltiples grupos étnicos de pacientes con Artritis reumatoide.»(9)

BIBLIOGRAFÍA

1. Carpenter CB, David J: Histocompatibility antigens and immune resporise genes. Consult -CD (c) Scientific American 1992.
2. Nepom GT, Byers P, Seyfried C: HLA genes associated with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 32,1: 15-21, 1989.
3. Gregersen PK: HLA associations with rheumatoid arthritis: a piece of the puzzle. J Rheum 32,19: 7-11, 1992.
4. Seweil KL, Trentham DE: Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Lancet 341: 283- 286, 1993.
5. Asociación de MHC y artritis reumatoide: HLA-DR4 y artritis reumatoide – estudios en ratones y hombres, Hospital Universitario de Aarhus, Skejby Sygehus, Dinamarca 25 de abril de 2000.
6. . Rheumatoid arthritis,Juan J Gómez-Reino,revista española de reumatología volumen 7 número 6 junio 2000
7. Artritis reumaotide, Dr. Cengiz KIRMAZ, alerjiklinigi-com.translate.goog/romatoidartrit?
8. Do RA associated HLA-DR molecules bind citrullinated peptides or peptides from PAD4 to help the development of RA specific antibodies to citrullinated proteins? Nathalie Balandraud a,b,1, Isabelle Auger a,1, Jean Roudier a,b,* Journal of Autoimmunity 116 (2021) 102542
9. La genética de la artritis reumatoide Juan Jesús Gómez-Reino Carnota y Francisco Maceiras Pan Servicio de Reumatología. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela. A Coruña
10. Fugger L, Svejgaard A. The HLA-DQ7 and -DQ8 associations in DR4-positive rheumatoidarthritis patients. A combined analysis of data available in the literature